Antik Romalılar, kenarları ince ortası kalın bir cam parçası ile bir nesneye bakıldığında, o nesnenin daha büyük gözüktüğünü fark ettiler. Sanıyoruz ki bu cam, mikroskop fikrinin tohumunun atılmasına sebep oldu ancak bildiğimiz formuyla ilk mercek, 13. yüzyılda gözlüklerde kullanılması için üretildi ve mikroskopla ilgili ilk somut adımlar bu dönemde filizlendi. Zaten merceklerin mikroskop yapımında kullanılabileceği fikrini ilk ortaya atan da yine bir gözlük üreticisi oldu. Hollandalı Hans Janssen ve oğlu Zacharias Janssen, 16. yüzyıl sonlarında tek bir merceğin nesneleri daha büyük göstermesi durumuna yeni bir fikir daha ekleyerek bir tüpün içerisine iki adet mercek yerleştirdi ve tüpün ucundaki nesnenin 10 kat daha büyük olduğu fark edildi. Böylelikle tarihte bilinen ilk optik mikroskop icat edilmiş oldu.

1610’da İtalyan Galileo Galilei uzayın derinliklerini incelemek için geliştirdiği teleskobun merceğini bir tüp içerisinde seri olarak yerleştirerek böceklerin bacaklarını ve gözlerini gözlemledi. Ancak mikroskop ile ilgili daha somut çalışmaları 1660’lı yıllarda İngiliz Robert Hooke, Janssen ailesinin bir asır önce icat ettiği optik mikroskobu Londralı bir enstrüman yapımcısı olan Christopher Cock ile gerçekleştirdi ve yeni mikroskobu ile binlerce nesne ve canlıyı inceleme fırsatı buldu. İlk kez karşılaştığı bu mikro dünyadan oldukça etkilenen Hooke, gördüğü tuhaf ayrıntıları çizdiği “Micrograpia” isimli eserini 1665’te yayımladı. Bu kitapta bir mantar türünde gördüğü boş odacıklara “hücre” ismini vererek, biyoloji literatürüne yeni bir terim de kazandırmış oldu.

Hooke’un çalışmalarından bir hayli etkilenen Hollandalı Anton van Leeuwenhoek, 1670’te kendi merceğini geliştirerek nesneleri 270 kat büyüten bir mikroskop üretti. Hücrenin keşfinden sonra yeni mikroskobu ile Hooke, kendi dişinden aldığı örnekleri inceleme fırsatı buldu ve böylelikle diş minesinde gördüğü “mikroorganizmalar”ı keşfetti. Hook’un çalışmalarından 200 yıl kadar sonra 19. yüzyılda Louis Pasteur hasta hayvanlardaki bakteriler üzerinde çalışmalarını yürütürken mikroskoptan faydalandı ve bu sayede mikroorganizmaların hastalıklara neden olduğu gerçeği tıp alanında bir devrim yarattı. Çalışmaları ile bugün bildiğimiz birçok hastalığın aşısını bulan Pasteur, mikrobiyoloji alanının da öncüsü oldu.

1930’lu yıllarda Alman fizikçi Ernst Ruska tarafından geliştirilen elektron mikroskobunda ışık yerine elektron demeti kullanılıyor. Bu mikroskop, bir milimetrenin dört milyonda biri büyüklüğündeki nesneleri algılayıp ve bunları neredeyse 1 milyon kez büyütebiliyor. 1980’lere gelindiğinde ise Alman bilim insanları Gerd Binnig ve Heinrich Rohrer, taramalı tünelleme mikroskobu geliştirdi. Bilgisayarla kontrol edilen bu mikroskoplarda incelenen yüzeyin çok yakınına birkaç atom büyüklüğünde bir iğne ucu getiriliyor ve bu uçla yüzey arasına küçük bir elektrik potansiyeli uygulandığında aralarından elektrik akımı geçiyor. Taramalı tünelleme mikroskopları örneklerin atom ölçeğinde üç boyutlu görüntülenmesine de imkân veriyor. Bugün kullanılan optik mikroskoplar ise görüntüyü bin kat, daha ileri teknolojilere sahip mikroskoplar ise 2 bin kat büyütebilmektedir.